Η κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ που αποτελεί ορόσημο για τη Novartis, δείχνει ότι η φινγκολιμόδη μειώνει σημαντικά τις υποτροπές σε παιδιά και εφήβους με Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ)
• Η κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ PARADIGMS για την παιδιατρική ΠΣ πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο, αποδεικνύοντας ότι με τη φινγκολιμόδη παρατηρείται σημαντική μείωση των υποτροπών της νόσου έναντι της ιντερφερόνης β-1α
• Υπάρχει επιτακτική, μη ικανοποιούμενη ανάγκη για ασφαλείς και αποτελεσματικές θεραπείες της ΠΣ για παιδιά και εφήβους, για τους οποίους δεν υπάρχουν ειδικά εγκεκριμένες τροποποιητικές θεραπείες της νόσου
• Τα παιδιά και οι έφηβοι που πάσχουν από ΠΣ εμφανίζουν έκπτωση των σωματικών και νοητικών τους λειτουργιών, γεγονός που περιορίζει σημαντικά την ικανότητά τους να επιτελούν καθημερινές δραστηριότητες όπως να πηγαίνουν στο σχολείο
• Η PARADIGMS είναι η πρώτη μελέτη του είδους της για την παιδιατρική ΠΣ. Άλλες τρέχουσες θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί με συγκριτικές μελέτες ειδικά σχεδιασμένες για παιδιά και εφήβους
Η Novartis ανακοίνωσε πολύ σημαντικά θετικά αποτελέσματα, από τη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ PARADIGMS, η οποία διερευνά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της, από του στόματος χορήγησης, φινγκολιμόδης, άπαξ ημερησίως, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ). Τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι η από του στόματος χορήγηση φινγκολιμόδης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών για χρονικό διάστημα δύο ετών, οδήγησε σε ουσιαστική και κλινικά σημαντική μείωση του αριθμού των υποτροπών (ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών), σε σύγκριση με την ενδομυϊκή χορήγηση ιντερφερόνης β-1α1. Το προφίλ ασφαλείας της φινγκολιμόδης συμβάδιζε με εκείνο που απαντάται σε άλλες κλινικές μελέτες, ενώ συνολικά αναφέρθηκαν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα στην ομάδα της ιντερφερόνης1. Η μελέτη PARADIGMS είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ για μια τροποποιητική θεραπεία στην παιδιατρική ΠΣ2.
«Το να ζει κανείς με ΠΣ είναι μια τεράστια πρόκληση σε οποιαδήποτε ηλικία. Ωστόσο, η εμφάνιση της νόσου σε παιδιά και εφήβους, όταν αυτά τα νεαρά άτομα θα έπρεπε να εστιάζουν στα σχέδιά τους για το μέλλον, μπορεί να είναι ολέθρια», δήλωσε ο Vas Narasimhan, Global Head of Drug Development και Chief Medical Officer της Novartis. «Καθώς δεν υπάρχουν ειδικά εγκεκριμένες θεραπευτικές επιλογές που να βασίζονται σε μια λεπτομερή μελέτη, όπως η μελέτη PARADIGMS, ο κίνδυνος μακροπρόθεσμης εξέλιξης της νόσου είναι πολύ μεγαλύτερος σε αυτούς τους ασθενείς. Τα νέα από την έκβαση αυτής της μελέτης είναι πολύ συναρπαστικά για την κοινότητα των ασθενών με ΠΣ, καθώς επωφελούνται συνολικά από ενδεχόμενες εξελίξεις, σε ό,τι αφορά την υψηλής ποιότητας, τεκμηριωμένη φροντίδα όπως αυτή. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τους νέους ανθρώπους που πάσχουν από ΠΣ και τις οικογένειές τους, καθώς και το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που συμμετείχε και κατέστησε δυνατή αυτήν τη μελέτη-ορόσημο.»
Τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ PARADIGMS θα παρουσιαστούν στο 7ο κοινό συνέδριο της ECTRIMS (Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τη Θεραπεία και την Έρευνα της Πολλαπλής Σκλήρυνσης) και της ACTRIMS (Αμερικανική Επιτροπή για τη Θεραπεία και την Έρευνα της Πολλαπλής Σκλήρυνσης), που θα πραγματοποιηθεί στις 25-28 Οκτωβρίου 2017 στο Παρίσι.
Η παιδιατρική ΠΣ, η οποία συνήθως διαγιγνώσκεται κατά την εφηβεία, συσχετίζεται με υποτροπές που είναι πιο συχνές και πολλές φορές πιο σοβαρές, από ό,τι εκείνες που εμφανίζονται στους ενήλικες με ΠΣ3. Οι υποτροπές προκαλούν διαταραχές στην κινητικότητα, την ισορροπία και τη νοητική λειτουργία, ενώ οι ασθενείς με παιδιατρική ΠΣ είναι πιθανό να εμφανίσουν σωματική αναπηρία σε μικρότερη ηλικία από ό,τι οι ασθενείς στους οποίους διαγιγνώσκεται η νόσος στην ενήλικη ζωή τους.4,5. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για παιδιά και εφήβους με ΠΣ που να βασίζεται σε δεδομένα τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης.
Η φινγκολιμόδη δεν έχει προς το παρόν εγκριθεί για τη θεραπεία της παιδιατρικής ΠΣ. Η Novartis σκοπεύει να προβεί σε λεπτομερή ανάλυση αυτών των σημαντικών δεδομένων και να απευθυνθεί στις υγειονομικές αρχές προκειμένου να καθοριστούν τα επόμενα βήματα για την υποβολή του φαρμάκου προς έγκριση.
Σχετικά με τη μελέτη φάσης ΙΙΙ PARADIGMS
Η μελέτη φάσης III PARADIGMS (NCT01892722) είναι μια ευέλικτης διάρκειας (έως και δύο ετών) τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, της από του στόματος χορηγούμενης φινγκολιμόδης σε σύγκριση με την ιντερφερόνη β-1α, σε παιδιά και εφήβους με επιβεβαιωμένη διάγνωση πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ), και ακολουθείται από μια πενταετή συμπληρωματική μελέτη επέκτασης6. Στη μελέτη συμμετείχαν 215 παιδιά και έφηβοι ηλικίας μεταξύ 10 και 17 ετών που πάσχουν από ΠΣ, με βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 0 έως 5,5 6. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν από του στόματος φινγκολιμόδη άπαξ ημερησίως (0,5 mg ή 0,25 mg, ανάλογα με το σωματικό βάρος των ασθενών) ή ιντερφερόνη β-1α, ενδομυικά, άπαξ εβδομαδιαίως6.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συχνότητα των υποτροπών στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 24 μηνών (ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών)6. Ορισμένα από τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία είναι ο αριθμός των νέων ή πρόσφατα αυξανόμενων σε μέγεθος Τ2 βλαβών και ο αριθμός Τ1 βλαβών που ενισχύονται με γαδολίνιο, η ασφάλεια και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φινγκολιμόδης, τα οποία μετρήθηκαν στο σύνολό τους καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου 6.
Η μελέτη φάσης ΙΙΙ PARADIGMS διεξήχθη σε 87 κέντρα από 25 χώρες και σχεδιάστηκε σε συνεργασία με τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και τη Διεθνή Ομάδα Μελέτης για την Παιδιατρική Πολλαπλή Σκλήρυνση.
Σχετικά με την Πολλαπλή Σκλήρυνση
Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που διαταράσσει τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου, των οπτικών νεύρων και του νωτιαίου μυελού, μέσω φλεγμονής και απώλειας ιστού7. Στους ενήλικες, υπάρχουν τρεις μορφές ΠΣ: η Υποτροπιάζουσα Διαλείπουσα ΠΣ (RRMS), η Δευτεροπαθώς Προϊούσα ΠΣ (SPMS) και η Πρωτοπαθώς Προϊούσα ΠΣ (PPMS)8. Στα παιδιά, σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις (περίπου 98%) η ΠΣ εμφανίζεται με τη μορφή RRMS3.
Η εξέλιξη της ΠΣ οδηγεί σε αυξανόμενη απώλεια τόσο της σωματικής όσο και της νοητικής λειτουργίας (π.χ. μνήμη). Αυτό έχει σημαντικό αρνητικό αντίκτυπο στη ζωή περίπου 2,3 εκατομμυρίων ανθρώπων παγκοσμίως που πάσχουν από τη νόσο , εκ των οποίων ποσοστό μεταξύ 3 και 5% εκτιμάται ότι είναι παιδιά.5,9.
Σχετικά με την φινγκολιμόδη στους ενήλικες
Η φινγκολιμόδη είναι μια από του στόματος, τροποποιητική θεραπεία της νόσου που είναι εξαιρετικά αποτελεσματική στον έλεγχο της ενεργότητας της υποτροπιάζουσας πολλαπλής σκλήρυνσης (RMS)10 και στην Ε.Ε. έχει εγκριθεί ως θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ιδιαίτερα ενεργή υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ (RRMS) 11. Η φινγκολιμόδη προκαλεί αναστρέψιμη ανακατανομή των λεμφοκυττάρων, στοχεύοντας τόσο στις εστιακές όσο και στις διάχυτες βλάβες που προκαλεί η ΠΣ στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)12,13,. Η μακράς διάρκειας κλινικές μελέτες, τα δεδομένα από την καθημερινή κλινική πράξη και η εμπειρία, έχουν καταδείξει ότι η θεραπεία με την φινγκολιμόδη μπορεί να ενταχθεί εύκολα στην καθημερινή ζωή των ασθενών με RMS, οι οποίοι είναι ιδιαίτερα ικανοποιημένοι από το θεραπευτικό αποτέλεσμα , εμμένουν μακροπρόθεσμα στη συνέχισή της και τελικά να εμφανίζουν μακροπρόθεσμα θεραπευτικά οφέλη 14,15.
Η φινγκολιμόδη επιδρά σε τέσσερις κύριες μετρήσεις της ενεργότητας της RMS: τις υποτροπές, τις αλλοιώσεις στη μαγνητική τομογραφία, την εγκεφαλική συρρίκνωση (απώλεια όγκου του εγκεφάλου) και την εξέλιξη της αναπηρίας 16,17. Η αποτελεσματικότητά της σε όλες αυτές τις μετρήσεις φάνηκε επανειλημμένα με πολλαπλές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, καθώς και στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι μελέτες έχουν καταδείξει ότι η ασφάλεια και η υψηλή αποτελεσματικότητά της διατηρούνται μακροπρόθεσμα και ότι η αλλαγή σε θεραπεία με τη φινγκολιμόδη νωρίς στην πορεία της νόσου μπορεί να είναι επωφελής για τη διατήρηση της λειτουργικότητας των ασθενών7,19.
Η φινγκολιμόδη αποτελεί εγκεκριμένη θεραπεία πρώτης γραμμής στις ΗΠΑ για τις υποτροπιάζουσες μορφές της ΠΣ σε ενήλικες και στην Ε.Ε., έχει εγκριθεί ως θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ιδιαίτερα ενεργή υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ (RRMS), η οποία ορίζεται είτε ως υψηλή ενεργότητα της νόσου, παρά τη θεραπεία με ένα τουλάχιστον τροποποιητικό φάρμακο της νόσου είτε ως ταχέως εξελισσόμενη, σοβαρή RRMS10,11.
Η φινγκολιμόδη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία περίπου 213.000 ασθενών τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και στο μετεγκριτικό πλαίσιο, με περίπου 453.000 έτη εμπειρίας των ασθενών συνολικά1.
Σχετικά με τη Novartis στην πολλαπλή σκλήρυνση
Εκτός από τη φινγκολιμόδη, (τροποποιητής της S1P), το χαρτοφυλάκιο της Novartis για την πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) περιλαμβάνει την ιντερφερόνη β-1β, χορηγούμενη με υποδόρια ένεση, η οποία είναι εγκεκριμένη στις ΗΠΑ για τη θεραπεία των υποτροπιαζουσών μορφών της ΠΣ. Στην Ευρώπη, η ιντερφερόνη β-1β, είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ ή δευτεροπαθώς προϊούσα ΠΣ (SPMS) με ενεργή νόσο, καθώς και ασθενών που έχουν παρουσιάσει έστω ένα κλινικό συμβάν ενδεικτικό της ΠΣ.
Επίσης, μελετώνται μόρια για την αποτελεσματικότητά τους στην ΠΣ όπως το BAF312 (σιπονιμόδη) και το ΟΜΒ157 (οφατουμουμάμπη), ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα για την θεραπεία της υποτροπιάζουσας ΠΣ. Το ΟΜΒ157 στοχεύει στο μόριο CD20 και επί του παρόντος διερευνάται σε δύο πιλοτικές μελέτες φάσης III.
Δήλωση αποποίησης ευθύνης
Το παρόν δελτίο τύπου περιέχει δηλώσεις περί μελλοντικών προοπτικών, όπως αυτές ορίζονται στη Μεταρρυθμιστική Πράξη περί Διαφορών για Ιδιωτικά Χρεόγραφα των Ηνωμένων Πολιτειών του 1995. Οι δηλώσεις περί μελλοντικών προοπτικών μπορούν γενικά να προσδιοριστούν από τη χρήση λέξεων όπως «ενδεχόμενος», «μπορεί», «θα», «σχεδιάζουμε», «περιμένουμε», «αναμένουμε», «ανυπομονούμε», «πιστεύουμε», «δεσμεύεται», «υπό έρευνα», «δρομολογείται», «κυκλοφορία», «συναρπαστικά», «υπό εξέλιξη», «επικείμενος»ή παρόμοιους όρους, ή από ρητές ή έμμεσες διατυπώσεις αναφορικά με ενδεχόμενες εγκρίσεις διάθεσης στην αγορά, νέες ενδείξεις ή επισημάνσεις για τα υπό έρευνα ή εγκεκριμένα προϊόντα που περιγράφονται στο παρόν δελτίο τύπου, ή σχετικά με ενδεχόμενα μελλοντικά έσοδα από τα εν λόγω προϊόντα. Δεν θα πρέπει να βασίζεστε άκριτα σε αυτές τις δηλώσεις. Αυτού του τύπου οι δηλώσεις περί μελλοντικών προοπτικών βασίζονται στις τρέχουσες πεποιθήσεις και προσδοκίες μας αναφορικά με μελλοντικά συμβάντα και υπόκεινται σε σημαντικούς γνωστούς και άγνωστους κινδύνους και αβεβαιότητες. Σε περίπτωση που επαληθευτούν ένας ή περισσότεροι από αυτούς τους κινδύνους ή τις αβεβαιότητες, ή σε περίπτωση που αποδειχθούν εσφαλμένες οι υποκείμενες παραδοχές, τα πραγματικά αποτελέσματα ενδέχεται να διαφέρουν ουσιαστικά από αυτά που αναφέρονται στις δηλώσεις περί μελλοντικών προοπτικών. Δεν μπορεί να υπάρξει καμία εγγύηση ότι τα υπό έρευνα ή εγκεκριμένα προϊόντα που περιγράφονται στο παρόν δελτίο τύπου θα υποβληθούν προς έγκριση ή θα εγκριθούν για επιπρόσθετες ενδείξεις ή πρόσθετη επισήμανση σε οποιαδήποτε αγορά ή σε οποιαδήποτε συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Ούτε μπορεί να υπάρξει καμία εγγύηση ότι τα εν λόγω προϊόντα θα είναι εμπορικά επιτυχή στο μέλλον. Συγκεκριμένα, οι προσδοκίες μας σχετικά με τα εν λόγω προϊόντα θα μπορούσαν να επηρεαστούν, μεταξύ άλλων, από εγγενείς αβεβαιότητες της έρευνας και της ανάπτυξης, όπως τα μη αναμενόμενα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών και πρόσθετων αναλύσεων των υφιστάμενων κλινικών δεδομένων, από τυχόν απροσδόκητες ενέργειες ή καθυστερήσεις εκ μέρους των ρυθμιστικών αρχών ή κυβερνητικές ρυθμίσεις εν γένει, από τη δυνατότητά μας να κατοχυρώσουμε τα δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας μας ή να διατηρήσουμε την προστασία τους, από τις ειδικές προτιμήσεις συνταγογράφησης των ιατρών και των ασθενών, από τις διεθνείς τάσεις περικοπής των δαπανών υγειονομικής περίθαλψης, συμπεριλαμβανομένων των συνεχών πιέσεων για μείωση των τιμών και αποζημίωση από πλευράς των κυβερνήσεων, των πληρωτών και του γενικού κοινού, από τις γενικές οικονομικές και βιομηχανικές συνθήκες, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων που έχει το συνεχώς αδύναμο οικονομικό και χρηματοπιστωτικό περιβάλλον σε πολλές χώρες, από μη αναμενόμενα ζητήματα ασφάλειας, ποιότητας ή κατασκευής, καθώς και από άλλους κινδύνους και παράγοντες που αναφέρονται στο τρέχον έντυπο 20-F της Novartis AG το οποίο έχει κατατεθεί στην Επιτροπή Κεφαλαιαγοράς των ΗΠΑ. Η Novartis παρέχει τις πληροφορίες που περιέχονται στο παρόν δελτίο τύπου ως έχουν σήμερα και δεν αναλαμβάνει καμία υποχρέωση να επικαιροποιήσει οποιεσδήποτε δηλώσεις περί μελλοντικών προοπτικών που περιέχονται στο παρόν δελτίο τύπου, εάν προκύψουν νέες πληροφορίες, μελλοντικά συμβάντα ή οποιαδήποτε άλλη αλλαγή.
Λίγα Λόγια για τη Novartis
Η Novartis παρέχει καινοτόμες λύσεις στον τομέα της υγείας που καλύπτουν τις εξελισσόμενες ανάγκες των ασθενών και της κοινωνίας. Με έδρα στη Βασιλεία της Ελβετίας, η Novartis προσφέρει ένα διαφοροποιημένο χαρτοφυλάκιο για την καλύτερη δυνατή κάλυψη των εν λόγω αναγκών: καινοτόμα φάρμακα, οφθαλμολογικά προϊόντα, χαμηλού κόστους γενόσημα και βιοισοδύναμα φάρμακα. Η Novartis κατέχει ηγετική θέση παγκοσμίως σε αυτούς τους τομείς. Το 2016, ο Όμιλος σημείωσε καθαρές πωλήσεις ύψους 48,5 δις δολαρίων ΗΠΑ, ενώ οι δαπάνες Έρευνας και Ανάπτυξης σε ολόκληρο τον Όμιλο ανήλθαν σε 9,0 δις δολάρια ΗΠΑ περίπου. Οι εταιρείες του Ομίλου Novartis απασχολούν περίπου 119.000 συνεργάτες πλήρους απασχόλησης. Τα προϊόντα της Novartis είναι διαθέσιμα σε περίπου 155 χώρες σε ολόκληρο τον κόσμο.
Στην Ελλάδα, η Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε. δραστηριοποιείται στα συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα. Τα κεντρικά γραφεία βρίσκονται στη Μεταμόρφωση Αττικής και απασχολούνται 500 περίπου άτομα.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη Novartis:
Website: www.novartis.gr
Facebook page: https://www.facebook.com/NovartisHellas/
Twitter: http://twitter.com/novartis
YouTube chanel: Novartis Hellas
Παραπομπές
1. Novartis data on file.
2. International MS Federation. Pediatric MS and other demyelinating disorders in childhood. Current understanding, diagnosis and management. https://www.msif.org/wp-content/uploads/2016/08/Pediatric-MS-and-other-demyelinating-disorders-in-childhood-English.pdf (link is external). Accessed August 2017.
3. Waldman A et al. Pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2016;87(9):S74-S81.
4. National Multiple Sclerosis Society. Pediatric MS. http://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS/Pediatric-MS (link is external). Accessed August 2017.
5. Patel Y et al. Pediatric multiple sclerosis. Ann Indian Acad Neurol. 2009;12(4):238-245.
6. Clinical Trials. Safety and efficacy of fingolimod in pediatric patients with multiple sclerosis. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01892722 (link is external). Accessed August 2017.
7. PubMed Heath. Multiple Sclerosis (MS). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001747/ (link is external). Accessed August 2017.
8. MS Society. Types of MS. https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms (link is external). Accessed August 2017.
9. Multiple sclerosis international federation. Atlas of MS 2013. https://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf (link is external). Accessed August 2017.
10. US Prescribing Information. https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/gilenya.pdf (link is external). Accessed August 2017.
11. EMA Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002202/WC500104528.pdf (link is external). Accessed August 2017.
12. Brinkmann V et al. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol. 2009;158(5):1173-1182.
13. De Stefano N et al. Effect of fingolimod on diffuse brain tissue damage in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2016;7:98-101.
14. Warrender-Sparkes M et al. The effect of oral immunomodulatory therapy on treatment uptake and persistence in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(4):520-532.
15. Khatri B et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol. 2011;10(6):520-529.
16. Giovannoni G et al. “No evident disease activity”: The use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2017. Doi 10.1177/1352458517703193.
17. De Stefano N et al. Effect of Fingolimod on Brain Volume Loss in Patients with Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2017;31(4):289-305.
18. Kappos L et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of ‘no evidence of disease activity’ (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(10):1297-1305.
19. Lizac N et al. Highly active immunomodulatory therapy ameliorates accumulation of disability in moderately advanced and advanced multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(3):196-203.